热烈祝贺！上海有机所发现新的高通量有机合成方法

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药时代寄语：

很多年前，药时代的创始人在默沙东工作，有幸接待了K. Barry Sharpless教授的到访，并在午餐期间坐在Sharpless教授的旁边，聆听教授介绍自己最新的研究方向，Click Chemistry，和自己的生活、爱好。彼时的同药根本听不懂大师的宏伟计划和背后的科学，但打心里钦佩这位诺贝尔奖得主对自己事业的执着，而且非常平易近人，和蔼可亲。而今欣喜地看到这篇报道，按耐不住喜悦的心情，与广大同药们分享，共勉！新时代，药时代，伟大创新的时代！

（图片来源：Nature网页截屏）

中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学重点实验室董佳家研究员课题组在寻找新的SuFEx反应砌块的过程中，意外发现一种安全，高效合成罕见的硫（VI）氟类无机化合物FSO2N3（氟磺酰基叠氮）的方法，他们同时发现该化合物对于一级胺类化合物有极高的重氮转移反应活性和选择性。该成果，Modular click chemistry libraries for functional screens using a diazotizing reagent，近日发表于《自然》（Nature）。孟根屹，郭太杰，马天成是该文章的共同第一作者，董佳家研究员与K. Barry Sharpless教授为文章的共同通讯作者，上海有机所为本论文的唯一通讯单位。

　　随着学科间的交叉渗透日益加强，更加高效的通过合成实现分子功能已经成为合成学科的内在需求。有机化学反应的可预测性偏低是有机合成学科的瓶颈问题，有机分子在分子间成键时反应性不够导致产物须分离纯化是制约高通量，模块化合成模式的主要原因。这些问题又是由于有机化合物本身热力学上相对不稳定，结构以及官能团极为多样决定。针对这些问题， K. Barry Sharpless教授从化学反应性本身的规律出发，在1999年提出了模块化的点击化学（click chemistry）理念。他课题组发现的CuAAC反应（一价铜催化的端炔与叠氮的环加成反应，2002）和SuFEx反应（六价硫氟交换，2014）是目前该领域最具代表性的两个反应。相比于其他化学反应，点击化学反应在复杂环境下具有高度的可预测性，其在众多交叉学科已经取得广泛应用。极高的反应趋势和接近正交的反应性是点击化学反应成功的前提；但同样正因为此，该类反应必须使用自然不可获得，高能量的反应官能团。相比于药物化学目前最广泛使用的偶联反应，点击化学的合成空间极大的受限于叠氮化合物与端炔类化合物的可得性。这也导致该方法目前最大的用途在于复杂条件下链接分子而不是传统意义上多样性的合成。其独特的，高度可预测的反应性在合成上的优势未能充分实现。 

　　董佳家研究员课题组在寻找新的SuFEx反应砌块的过程中，意外发现一种安全，高效合成罕见的硫（VI）氟类无机化合物FSO2N3（氟磺酰基叠氮）的方法。有趣的是该化合物并不能按照计划的思路进行SuFEx反应，反而表现出对于一级胺官能团异乎寻常高的重氮转移反应性：传统的重氮转移反应是一个平衡过程，反应条件一般需要金属催化和过量的转移试剂，所以需要分离纯化的过程；而FSO2N3在进行重氮转移反应时，可以在温和条件下，以数学计量（1:1）的形式，快速，正交的，将一级胺官能团转化为对应的叠氮。该反应对于烷基，芳基，磺酰基取代的一级胺基同样有效；他们使用一系列复杂的天然产物和药物分子验证了该反应对于底物的普适性。在研究过程中，他们进一步发现FSO2N3进行重氮转移后形成的FSO2NH2分子在两相条件下迅速水解分解为F-与NH2SO3-。尽管机理仍然不明确，这个意外的过程很有可能是该反应平衡转移充分的原因之一。 

图一 FSO2N3对于一级胺的高效重氮转移反应 

　　 一级胺无疑是有机化学中多样性最大，砌块可得性最高的官能团。在这个新发现反应的基础上，他们从大量可得的一级胺官能团分子砌块出发，在96孔板内直接合成了对应的叠氮砌块库（1224个），该化合物库不需分离纯化可以和任意给定端炔化合物进一步在96孔板内进行环加成反应（单人操作），进而直接进行功能筛选。在实现了砌块的极大多样性和链接的高度可预测性的前提下，建立了高度可预测的高通量合成模式。（图二，模块化的点击化合物库方法）他们将这个新发现的，FSO2N3与一级胺类化合物的重氮转移反应称为第三个点击化学反应，把该过程命名为模块化的点击化合物库方法。该方法除了能够和已知组合化学方法例如DNA编码化合物库方法兼容之外，相比于之前的组合化合物库方法，该模式有几个突出特点：化合物库不以混合物的形式展示，可以直接应用于生物功能的表型筛选；由于点击反应的正交性和反应条件的生物相容性，可改造的前体分子范围极大；该过程对于不同结构的底物反应条件归一化，不需要分离纯化过程直接进行功能分子的筛选；流程简单，确证后的目标分子可以在极短时间内进行克级规模以上的放大，迅速推进。这些特点使得该方法可进行低成本的复制。 

　　在上海有机所的大力支持下，目前该团队已经将一级胺砌块的数量推进至5000个以上。董佳家研究员认为：“基于这种模块化的合成方式，短时间内对于给定药物小分子或者大分子砌块进行万次以上的改造是可行的，合成效率的提高对于药物先导分子的发现将起到直接的作用。”该工作以“应用于功能筛选的，基于一种重氮转移试剂的模块化点击化合物库”为题发表于自然杂志(https://www.nature.com/articles/s41586-019-1589-1，十月三日)。 该团队正在利用该方法和林国强院士团队及上海中医药大学张建革教授，柯细松教授团队，以及Scripps研究所等单位积极广泛的开展合作，希望首先在癌症，肺结核等疾病的药物研发上对该方法的实用性进行检验，并且已经获得一系列有趣的实验结果。 

　　该研究团队在文章发表前已经对实现该方法所需要的试剂、反应、化合物库方法学申请了专利保护。该研究工作得到上海有机所、国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、中科院前沿科学重点研究项目以及上海市科委的支持。  

图二 模块化的点击化合物库方法 

　　对于该工作，Nature和C&EN分别在第一时间进行了报道和评论， 链接如下： 

Nature 评论文章： 

（图片来源：Nature网页截屏）

Double-click enables synthesis of chemical libraries for drug discovery

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02905-w 

C&EN 新闻链接：

（图片来源：C&EN网页截屏）

Chemists make arrays of click chemistry–ready azides efficiently and safely

https://cen.acs.org/synthesis/Chemists-make-arrays-click-chemistryready/97/i39?utm_source=LatestNews&utm_medium=LatestNews&utm_campaign=CENRSS

董佳家博士，博导，上海有机化学研究所

1978年出生于湖南省涟源市。1996年9月至2000年6月在厦门大学化学系学习，获学士学位；2000年9月至2006年1月在中国科学院上海有机化学研究所学习，师从姜标研究员，获博士学位；之后作为高级科学家加入白鹭医药有限公司（上海），进行新药研发工作；2009年3月至2015年3月六年间，在美国斯克里普斯研究所（ The Scripps Research institute）,  K.Barry Sharpless 实验室任研究助理，其中代表性工作“六价硫氟交换反应” （Sulfur(VI) Fluoride Exchange (SuFEx): Another Good Reaction for Click Chemistry, 第二代的点击化学理念的奠基论文。）该理论在材料化学以及生物化学方面的应用分别发表于Angew. Chem. Int. Ed. 以及 J. Am. Chem. Soc. 杂志的当期封面；其后作为百人计划研究员加入中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学院重点实验室，工作至今。是多篇重要世界专利的主要发明人，所涉及领域包括药物化学，不对称催化，材料化学，以及化学生物学。

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